想要越老越聪明？Nature子刊：低剂量补充它，不仅延长寿命30%，还能提高认知能力
衰老，是每个人都逃不开的话题——人从出生的那一刻起，就开始经历着衰老。衰老不仅仅是岁数的增加，更多的是反映在深层的人体生理学上，包括人体器官的衰退以及多种疾病的增加，这也是人类“畏惧”衰老的重要原因之一。衰老本身并不可怕，可怕的是衰老带来的一系列连锁反应。于是，「延缓衰老」成了“亘古不变”的话题：从九五至尊追求长生不老，到当代科学家对衰老奥义的不断探索，人类一直想弄清这个极其复杂的过程。一次偶然，科学家们发现了这样一种可能与长寿紧密相连的基因——Klotho。小鼠实验显示，过表达Klotho能够延长雄鼠30.8%和雌鼠19.0%的寿命，而敲除Klotho则会缩短小鼠80%的寿命。因此，这个“掌握着人类生命线”的基因，被赋予了希腊神话中命运三女神之一的克罗托（Clotho）同款名字。不同Klotho基因情况下小鼠寿命情况自1997年被发现以来，“长寿蛋白”Klotho便备受瞩目。Klotho基因位于人类第13条染色体上，在机体生理活动中发挥着多种作用，比如：抑制氧化应激和炎症，从而减少内皮功能障碍和动脉粥样硬化；与少突胶质细胞的成熟和髓鞘发育有着密不可分的关联；与衰老强相关，会随着年龄的增长而降低等等。既然长寿因子Klotho会随衰老而减少，来自加利福尼亚大学旧金山分校的研究团队打开了新思路——补充Klotho或有奇效！研究发现，单次给予低剂量的长寿因子Klotho（KL），就能有效地增强老年非人类灵长类动物的认知能力，该研究或成为治疗老年人认知衰退的“铺路石”。DOI: 10.1038/s43587-023-00441-x先前的小鼠研究证实，通过转基因过表达或急性外周给药来提高KL，能够有效增强小鼠的认知功能。同时，系统性提高小鼠体内的KL，能够增强突触可塑性、认知能力和神经对于衰老、阿尔茨海默症和帕金森等疾病相关毒性的恢复功能。然而，小鼠和人类还是差太多了。想要将KL治疗运用于人类身上，还需要考虑大脑的遗传、解剖和功能的复杂性，因此急需在非人类灵长类动物身上开展实验来填补空白。为了避免小鼠模型的局限性，研究者选择了与人类系统发育相似度高达93%的恒河猴。与人类高度相似，恒河猴也会随着年龄的增长出现认知功能的衰退，出现突触的变化，以及海马和前额皮层（PFC）等脑区的受损。基于此，研究者构建了恒河猴模型，并尝试将血清KL水平提高到人类寿命期间的范围内，探究该剂量能否有效提高认知能力。恒河猴（图源：摄图网）不过，在请出“重磅”的恒河猴开展实验之前，还得仰仗小鼠模型做进一步的确认。在研究的第一步，研究者构建了恒河猴型的KL蛋白（与人类KL蛋白同源性高达96%），并测试了其在小鼠模型中的有效性。小鼠实验显示，外周给药低剂量（10μg/kg）的恒河猴KL后，长期电位（LTP）得到了增强，而LTP与突触可塑性有着密切相关性。与此同时，小鼠在小Y迷宫中的工作记忆能力也显著提高。由此可见，恒河猴型KL蛋白在小鼠大脑中具有生物活性，且较低剂量就能有效改善突触和认知功能。给予小鼠KL后的认知变化值得注意的是，当给予小鼠10μg/kg的KL蛋白治疗后，外周KL水平提升了约6倍。基于小鼠实验得到的阳性结果和剂量水平，研究者同样给恒河猴注射了10μg/kg的KL蛋白——相比于对照组，注射10μg/kg后的老年恒河猴的血清KL水平显著增加了5倍，即10μg/kg为最低测试剂量。在给予一次KL注射之后，研究者使用空间延迟反应任务（SDR）测试了恒河猴的认知能力变化，以评估大脑额颞叶回路和区域，包括海马体和PFC。其中，恒河猴的平均年龄为21.78岁，相当于人类的65岁左右。结果令人惊喜！注射了KL蛋白后的吗喽，显得格外的机智。无论是参与简单的任务（NML）还是更难的任务（HML），接受10μg/kgKL蛋白的恒河猴均表现出更好的认知能力，显著优于对照组。值得一提的是，与简单任务相比，KL蛋白能够诱发恒河猴在HML测试中发生更大的变化，可能与HML难度更大、更敏感有关。同时，注射KL蛋白后起效快、持续久。具体来说，仅注射4小时后，恒河猴的HML成绩就有了显著提高，且持续到了2周之后；类似的情况也出现在NML测试中。该结果与小鼠实验一致。但与小鼠实验不同的是，在较高剂量下（20和30μg/kgKL）并未观察到NML和HML任务成绩的提升，可见高剂量无法改善恒河猴的认知能力。研究者推测，与小鼠实验发生差别的原因可能是，猴脑的结构和网络复杂性远高于小鼠。恒河猴注射KL蛋白后的变化总结来说，注射较低剂量（10μg/kg）的KL蛋白能有效增强老年恒河猴的认知能力，且这种效应在NML和HML记忆测试中持续了至少2周时间。换言之，KL介导的认知增强作用不仅局限于啮齿类动物，还能够延伸到与人类高度相似的非人灵长动物身上，为未来人群试验打下基础。研究者表示，KL具有多效应作用，比如作用于胰岛素和FGF信号、Wnt和NMDAR功能等等。而低剂量KL作用发挥出一种跨信号系统的平衡、多模式效应，有利于认知的生物基质，从而增强认知能力。上述小鼠和恒河猴实验结果给了研究者莫大的希望，正如通讯作者Dubal所述，“现在我们有充分的理由可以进入临床试验阶段了！” 我们也期待，在未来，这个“掌握着生命线”的Klotho蛋白发挥出更多的作用，使得“长生不呆”的方法能够运用在人类身上，让衰老不再令人恐惧 。参考资料：[1] Castner SA, Gupta S, Wang D, Moreno AJ, Park C, Chen C, Poon Y, Groen A, Greenberg K, David N, Boone T, Baxter MG, Williams GV, Dubal DB. Longevity factor klotho enhances cognition in aged nonhuman primates. Nat Aging. 2023 Aug;3(8):931-937. doi: 10.1038/s43587-023-00441-x. Epub 2023 Jul 3. PMID: 37400721; PMCID: PMC10432271.撰文 | Swagpp编辑 | Swagpp版权说明：梅斯医学（MedSci）是国内领先的医学科研与学术服务平台，致力于医疗质量的改进，为临床实践提供智慧、精准的决策支持，让医生与患者受益。欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。
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